A pesar de las décadas de investigación con células madre, hasta ahora
todos los intentos por fabricar in vitro un órgano complejo y vascularizado
habían fracasado.
Ahora, científicos japoneses han conseguido producir, a partir de
células pluripotentes inducidas (iPS), un fragmento de hígado humano en
tres dimensiones que al ser trasplantado en ratones da lugar a un
órgano funcional.
Las células madre pluripotentes inducidas (normalmente
abreviadas como células iPS, por sus siglas en inglés:
"induced Pluripotent Stem" ) son un tipo de células
madre con características pluripotenciales (capaces de generar la
mayoría de los tejidos) derivadas artificialmente de una célula diana
que inicialmente no era pluripotencial. Por lo general se utiliza como diana
una célula adulta diferenciada (diferenciación celular) procedente de un tejido,
sobre la que se induce la expresión de varios genes exógenos,
tales como Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4, capaces de des-diferenciarla. Se denomina
reprogramación a esta des-diferenciación. Las células iPS son capaces de
diferenciarse a células de tejidos pertenecientes a las tres capas germinales
de un embrión (embriogénesis humana) natural (endodermo, mesodermo y ectodermo) y
de formar teratomas y
ratones quiméricos ó quimeras (quimerismo).
Se ha demostrado que las células iPS son idénticas en muchos aspectos y
similares en otros, a las células madre embrionarias (normalmente abreviadas
como ES, por sus siglas en inglés: "Embryonic Stem"). Por
ejemplo, son iguales en morfología, expresión de ciertos genes y proteínas,
patrones de metilación del ADN, tiempo de duplicación celular y capacidad
de diferenciación a células de otros tejidos. Sin embargo, el mecanismo
mediante el cual se inducen y su relación con las células ES sigue aún en
investigación (Liu, et al., 2011).
Las células iPS se obtuvieron por primera vez en el año 2006 a partir de
células de ratones (Takahashi &Yamanaka, 2006), y en 2007 a partir de
células humanas (Takahashi, et al., 2007). En 2006, se describió por primera
vez este proceso a partir de fibroblastos de ratón utilizando retrovirus que
vehiculizaban e inducían la expresión de varios genes exógenos. Recientemente
se ha publicado una revisión sobre esta primera metodología (Miller
&Schlaeger, 2011). Este logro se considera uno de los avances más
importantes de la investigación con células madre, ya que permite obtener
células madres pluripotenciales a partir de células adultas. Las iPS tienen
aplicaciones como modelos para estudio de enfermedades, posibles usos
terapéuticos (disminuyendo el rechazo en los trasplantes y sin la controversia
del uso de embriones que tienen las células ES) e investigaciones
básicas. Shinya Yamanaka y John Gurdon fueron
galardonados en el 2012 con el Premio Nobel de Fisiología y
Medicina por su contribución a estos descubrimientos.
Se comentan en el periódico “La Razón” los hallazgos recientes en cuanto a
la posibilidad de conseguir células hepáticas, incluso tejido hepático a partir
de estas células pluripotenciales inducidas. “Hemos demostrado que podemos
formar un órgano en 3D y vascularizado a partir de células iPS humanas. Creemos
que la terapia de trasplantes con fragmentos de órganos es posible",
declara a SINC Takanori Takebe, científico de la Universidad Ciudad de Yokohama
(Japón).
Los investigadores, que publican su estudio en la revista Nature, se
inspiraron en el proceso natural de formación del órgano. Durante el desarrollo
embrionario las células hepáticas recién diferenciadas forman una masa de
tejido que enseguida empieza a vascularizarse, es decir, a formar vasos
sanguíneos que llevarán nutrientes a todas las células. Para que esto se
produzca son esenciales las interacciones y el intercambio de señales con otros
tipos celulares.
Imitando este proceso que ocurre de forma natural durante el desarrollo,
los investigadores produjeron células hepáticas por diferenciación dirigida y
luego las cultivaron in vitro junto a células endoteliales y mesenquimales.
Gracias a estas interacciones, las células hepáticas se organizaron en
estructuras tridimensionales visibles, equiparables a las que se forman en el
embrión.
Tras trasplantar este fragmento en ratones, los investigadores observaron
que los vasos formados in vitro conectaron con los del huésped y el órgano
empezó a crecer y funcionar correctamente.
"El fragmento es de cuatro o cinco centímetros, demasiado grande para
introducirlo vía circulación sanguínea, y es difícil implantarlo dentro del
hígado del huésped. Por eso elegimos otros dos sitios del ratón para el
implante: el cráneo y el abdomen", ha explicado Takanori Takebe en rueda
de prensa.
A los diez días se comenzó a detectar albúmina -una proteína producida por
el hígado- en el plasma sanguíneo de los animales trasplantados.
"Los nuevos órganos comenzaron a producir varias proteínas a
los 15 días del trasplante, pero no estamos totalmente seguros de que esto
signifique que es completamente funcional", puntualiza Takanori Takebe.
Para comprobar que el nuevo órgano funcionaba como un hígado humano aunque
estuviera en un ratón, se les administraron a los animales ketoprofeno y
debrisoquina, dos productos que los ratones y las personas metabolizan de
manera diferente. Tanto en la sangre como en la orina del ratón se detectaron
sustancias propias del procesamiento humano.
Para llegar a aplicar esta técnica como terapia se necesitan superar varios
problemas todavía, como reconoce Takanori Takebe: "el reto más importante
es cómo hacer cantidades enormes de fragmentos de hígado, porque es uno de los
órganos mayores del cuerpo, con billones de hepatocitos, y solo en los Estados
Unidos hay más de 4.000 pacientes que mueren a la espera de un
trasplante".
Los investigadores creen que en unos diez años podrán comenzar las pruebas
clínicas en humanos.
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