La investigación relacionada con el protagonista estrella de la medicina
regenerativa, las células madre iPS, se encuentra en estado de ebullición.
Después de anuncios recientes como la fabricación con ellas de microhígados o
la autorización del primer ensayo clínico relacionado con la
creación de retinas (en ambos casos en Japón), investigadores del Centro de
Medicina Regenerativa de Barcelona y del Salk Institute de California se han
sumado a esta carrera con un trabajo doblemente atractivo que publica este
jueves Cell
Stem Cell.
Por un lado, es novedoso porque han desarrollado una receta alternativa a
la que se ha usado hasta ahora para retrasar el reloj de las células adultas y
convertir células adultas en iPS y, por ello, capaces de evolucionar hacia
cualquier otro linaje celular.
Pero, además, el procedimiento empleado para conseguir iPS es mucho más
sutil que el convencional. Ya no hace falta reprogramar la célula introduciendo
factores (genes) característicos de células madre de la etapa embrionaria.
Basta con alterar la expresión de otros genes (al menos siete) que ya están
activos en la célula adulta y reajustar su actividad. Ello supone, como explica
Juan Carlos Izpisúa, coordinador de los investigadores implicados en el
trabajo, que las células adultas tienen una mayor plasticidad de la que se
creía. Y, sobre todo, -esta es la segunda gran aportación del trabajo- que se
puede pensar ya, a juicio de Izpisúa, en un nuevo paradigma de la medicina
regenerativa.
Ya no habría que limitarse a la estrategia de crear células madre iPS en el
laboratorio para convertirlas en tejidos u órganos destinados a trasplantar ese
nuevo riñón o hígado manufacturado en personas enfermas. “Gracias a esta
plasticidad de las células adultas que hemos observado quizás sea más fácil
inducir la regeneración endógena del propio órgano”. Es decir, en lugar de
remplazarlo, se podría intervenir en las células adultas del hígado enfermo,
transformarlas en iPS y así, una vez convertidas en células madre, tratar de
que generaran nuevos hepatocitos sanos que regeneraran el órgano.
La receta original de las iPS la presentó Shinya
Yamanaka en 2007, lo que le valió el Nobel de Medicina de 2012. El investigador japonés usó cuatro factores de
transcripción que fueron bautizados como los factores Yamanaka
o de pluripotencia. En esencia, se trataba de genes que se encuentran activos
en las células madre embrionarias, pero silenciados en las etapas adultas, y
que, al ser introducido en una simple célula de la piel, la devolvían a una
etapa pluripotente. Entre estos factores se encontraban dos oncogenes (genes
que inducen la formación de tumores, el OCT4 y el SOX2). Hasta el momento, se
consideraba que el OCT4 era imposible de sustituir, lo que suponía un
importante obstáculo en la aplicación clínica: se corría el riesgo de que los
tejidos generados con estas células pudieran generar tumores.
El trabajo publicado este jueves, cuya primera firmante es Nuria
Montserrat, investigadora del CMRB, no solo ha demostrado que esta idea es
equivocada y que se puede prescindir del OCT4. Sino también que no es necesario
recurrir a los peligrosos genes silenciados en la etapa adulta que se solo se
expresan en células madre embrionarias o en determinados tumores –unos genes
ligados a la proliferación celular y a la indiferenciación-. Por el contrario,
también se puede poner el reloj biológico celular a cero a través de otros
procedimientos relacionados con la regulación de los genes que ya expresan las
células adultas.
En este caso, El equipo de Izpisúa ha demostrado que más de siete genes
distintos a los cuatro de la fórmula original han sido capaces de reprogramar
fibroblastos de la piel en células iPS. Son genes con funciones muy diversas. E
Izpisúa considera que aún se encontrarán más. “Lo importante no son los genes
en cuestión, sino la idea de que existen vías alternativas para conseguir iPS
que no pasan por los genes clásicos de la pluripotencia”.
No solo eso. El investigador insiste en que este nuevo camino para
conseguir células madre se basa en alterar ligeramente el equilibrio de la
expresión de genes ya activos en las células, lo que demuestra que las células
adultas no son tan rígidas, y que la capacidad de reprogramarse descansa de
forma natural en las propias células. “La pluripotencia parece que no
representa una identidad celular particular, sino un estado funcional mantenido
por un balance de actividad celular”, explica.
El equipo de Izpisúa ha recurrido a retrovirus para rejuvenecer las células
adultas. Pero dado que la técnica que han desarrollado no implica incorporar a
la célula genes de pluripotencia embrionaria, confían en que podrán sustituir
este procedimiento por el uso de moléculas. “Nuestros hallazgos ofrecen la
posibilidad de identificar en un futuro inmediato pequeñas moléculas (fármacos)
capaces de reemplazar el OCT4 en el proceso de reprogramación celular. Así
podríamos evitar el uso de lentivirus, retrovirus o plásmidos que dificultan el
empleo seguro de las células en pacientes”, explica Montserrat. Ello podría
acercar este nuevo procedimiento al territorio de la aplicación clínica.
En todo caso, no será en breve. Aunque Izpisúa promete que habrá que
esperar mucho menos para otros trabajos relacionados con la regeneración endógena
de órganos. Y apunta hacia el corazón y el riñón.
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